Daniel M Davis：人体有37万亿个细胞，弄清楚它们，将改变医疗保健的未来

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摩西：如果治愈癌症、关节炎和普通感冒的方法已经存在怎么办？如果解决方案已经在我们体内，等待被解锁怎么办？一场医学革命正在悄悄上演，这将彻底改变我们所有人的生活。

关于作者

Daniel M. Davi

丹尼尔·戴维斯

伦敦帝国理工学院生命科学系主任；

曼彻斯特大学免疫学教授

Daniel M. Davis，是伦敦帝国理工学院生命科学系主任兼免疫学教授。他从医学研究委员会、英国癌症研究中心、Wellcome、GSK 和 Bristol Myers Squibb 获得研究资助。他之前的著作包括入围 2018 年英国皇家学会科学图书奖的《美丽疗愈：人类健康新科学》和《秘密身体：人体新科学如何改变我们的生活方式》。两本书同时获得《时代》、《电讯报》和《新科学家》的年度最佳书籍，已被翻译成超过 15 种语言。

2022年10 月，Daniel M. Davis成为英国伦敦帝国理工学院生命科学系主任。他帮助开创了显微镜的使用，以展示免疫细胞如何相互交流并检测其他细胞中的疾病。他共同发现了自然杀伤细胞免疫突触和膜纳米管，相继发表了 140 多篇研究论文。

编译：摩西

编辑：南风

声明：本文仅为公益科普，拒绝商业用途的转载。

人体平均包含大约37万亿个细胞——人类正在对它们进行一场革命性的探索，以了解细胞的作用。解决这个问题需要来自不同专业背景的科学家——计算机科学家、生物学家、临床医生和数学家——以及新技术和一些非常复杂的算法。

曾经，一台原始的显微镜，本质上只不过是一个放大镜，可以直接和本能地揭示一个新细胞——就像安东尼·范·列文虎克 ( Antonie van Leeuwenhoek )在1677年发现精子的方式一样——如今，这样精彩的启示已经能在计算机屏幕上呈现。

兔子（图 1-4）和狗（图 5-8）的精子，范列文虎克将精子描述为“小动物”。

- https://commons.wikimedia.org -

这类研究对于科学本身到从事社会学研究的大型团队，都将面对各种未知挑战————但回报可能是巨大的。这当然也是一个由29名科学家组成联盟的理由，他们正着手确定哪些类型的细胞构成了气管或气管的内壁，并偶然发现了一种可以改变我们对囊性纤维化的理解和治疗的新型细胞。

由麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的Aviv Regev共同领导的团队，在对小鼠气管中300个细胞的分析时，第一次发现其中有三个奇怪的细胞值得仔细观察，它们被称为“热细胞”。科学家们重复了几次实验，很快就发现这的确是一种新型细胞。

事实证明，在来自美国和瑞士的另一个团队的独立实验中，也有同样的发现。两个团队在2017年的一次研讨会上偶然了解了彼此的工作。“这是科学中那些美好的时刻之一，”Broad Institute 团队的Moshe Biton回忆道，“当两个小组分别发现相同的结果时。”

两个小组几乎同时证实这些新细胞存在于人类呼吸道和小鼠体内，并且同意并排发表他们的两篇论文。这些新细胞非常感间，约占气道细胞的1%，以至于以前没有被人注意到。但这并不意味着它们不重要。当这两个团队详细研究是什么让这些细胞脱颖而出时，发现了一些惊人的事情。

CFTR基因是在这些新发现的气管细胞中活跃的基因之一，被称为“囊性纤维化跨膜电导调节因子”基因，该基因的突变会导致囊性纤维化。囊性纤维化跨膜电导调节剂 (CFTR) 蛋白有助于维持身体许多表面（例如肺表面）的盐和水平衡。

当蛋白质不能正常工作时，氯化物——盐的一种成分——就会被困在细胞中。没有氯化物的适当运动，水就不能水合细胞表面。这导致覆盖细胞的粘液变得粘稠，导致许多与囊性纤维化相关的症状。

囊性纤维化是一种复杂的疾病，通常始于儿童时期，其症状通常包括肺部感染和呼吸困难，有治疗方法但无法治愈。

纽约市洛克菲勒大学 William E. Ford 教授 Jue Chen 博士实验室开发的全长CFTR蛋白（以绿色显示）的最新结构图像。

- https://www.cff.org -

现在看来，了解原因的关键可能在于弄清楚这些新发现的细胞做了什么，以及如果CFTR 基因有缺陷，这些细胞会发生什么。相关研究仍在继续。

但从这一发现和其他类似的研究中，我们已经感受到，对身体细胞的理解正在被生物学和计算机科学的一种突破性的新结合所改变。

人体细胞的多样性

人体内大约有37万亿个细胞，某种程度上它们当中的每一个都是独一无二的。细胞的类型由它们所含的特定蛋白质决定——例如，只有红细胞含有血红蛋白，而神经元含有与免疫细胞不同的蛋白质。体内没有两个细胞含有完全相同数量的蛋白质。

免疫系统尤其复杂，它包含多种类型的细胞，比如T细胞、B细胞、NK细胞等。但这些T细胞和B细胞以及NK细胞也有无数细微的变异。目前我们甚至不知道有多少变体——但如果能了解它们的作用，就能更好地了解免疫系统。这反过来将使我们能够设计新的药物来帮助免疫系统，例如更好地对抗癌症。

使用 STED 显微镜拍摄的人类自然杀伤细胞。

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Ashley Ambrose 和 Daniel M Davis ,作者提供

笔者在曼彻斯特大学的研究团队研究的一种免疫细胞叫做自然杀伤细胞。人体的每一滴血中大约有一千个这样的免疫细胞，它们特别擅长监视和杀死其他已经癌变或感染病毒的细胞。同样，并非所有的自然杀伤细胞都是相似的。一项分析估计，任何一个人体内都有成千上万种这种免疫细胞的变异体。

2020年，笔者在曼彻斯特大学的实验室进行了一项分析，表明血液中自然杀伤细胞的变体可以分为八类。虽然它们在体内的不同作用尚未明确，但很可能有些特别擅长攻击特定种类的病毒，而另一些则更擅长监视癌细胞，等等。

其他类型的免疫细胞甚至可以更加多样化，了解如此复杂的细胞群如何协同工作（在这种情况下，以抵御疾病）是一个重要的前沿领域。

单细胞RNA测序揭示了健康人类血液中的NK细胞有着出乎意料的多样性，每个细胞群都有不同的转录组。

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https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019000699

使用算法语言

为了洞察这种复杂性，人类细胞的多样性必须转化为算法的语言。

想象一个细胞只包含两种蛋白质，X和Y。每个细胞都含有特定数量的这两种蛋白质。可以比喻为图表上的一个点，其中蛋白质X的水平沿x轴的位置，蛋白质Y的水平沿y轴的位置。

一个细胞可能含有大量的蛋白质X和少量的蛋白质Y（这可以通过流式细胞仪显示，细胞被染色时发现含有大量的一种抗体和少量的另一种抗体），可以将此单元格表示为沿x轴放置较远且沿 y轴稍微向上放置的点。

细胞识别过程的图示。

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维基百科

当每个细胞在图表上占据一个位置时，那些具有相似水平的X和Y蛋白的细胞——可能是同一类型的细胞——表现为同一簇点。如果以这种方式绘制数千或数百万个细胞，则出现的离散簇的数量告诉我们有多少种类型的细胞。此外，簇内的点数告诉我们该类型的单元格数量。

奇妙的是，这种形式的分析可以揭示有多少种细胞存在于血液样本或肿瘤活检组织中，这意味着可能会出现意想不到的结果。如一组数据点可能会出现具有意想不到的特性——暗示发现了一种新的细胞。

当然，细胞需要两个以上的坐标来描述它们。事实上，在过去的十年中，或多或少都会以单细胞测序的分析方法来测量单个细胞，揭示正在使用的所有20,000个人类基因中的哪些基因（称为细胞的转录组），以此来创建不同细胞的“图谱”。

我们无法想象在具有20,000个轴的图表上表示单元格，但计算机算法可以处理这种分析，就像处理只有两个变量的分析一样。相似的细胞靠得很近，而使用非常不同的基因组的细胞则相距很远。

这样做的算法是从其他科学领域借用的，例如用于分析社交网络的算法。此后我们要花几天甚至几年的时间来挖掘输出，破译图谱的含义：有多少种类型的细胞，是什么定义了它们的差异，以及它们在体内的作用？

现在，由于人类细胞图谱联盟，这项努力正在以前所未有的规模进行——促进了关于人体的各种奇妙发现。

人类细胞图谱

2016年10月， Wellcome Sanger Institute的Regev 和Sarah Teichmann在伦敦为大约 100名世界领先的科学家组织了一次活动，讨论如何绘制人体每个细胞的地图。Regev说是为身体组装谷歌地图之类的东西：“我们知道国家和主要城市，现在我们需要绘制街道和建筑物的地图。”

一年后，他们起草了一份具体计划——首先尝试对来自不同系统和器官的1亿个细胞进行分析，让全球不同的人参与其中。从那时起，来自70多个国家/地区的数千名科学家加入了这个联盟——这是一个特别多元化的社区，对于规模如此巨大的全球科学壮举来说，它本该如此。

人类细胞图谱团队第一次会议于 2016 年在伦敦举行。

- Thomas Farnetti/Wellcome，CC BY-ND -

在许多方面，这个大胆的新任务是人类基因组计划的后续。对每个人类细胞中包含的所有人类基因的测序已于2003年4月正式完成，并成功发现了多种遗传变异与特定疾病之间的易感性。

然而，遗传疾病会出现在通常使用该基因的特定细胞中。因此，至关重要的是，仅对基因进行分析是不够的——我们还需要知道这些致病基因在人体的哪个部位被激活。人类细胞图谱正在弥合抽象遗传密码与人体物理学之间的差距。

解开怀孕的秘密

多年来，我们都知道免疫系统与怀孕密切相关。一些免疫系统基因的组合，比在有过三次以上的流产的夫妇中偶然预期的频率略高。虽然我们还不明白这是为什么，但解决这个问题可能对提高怀孕率很重要。

为了解决这个问题，一个科学家联盟分析了来自在6-14周之间终止妊娠的妇女的胎盘和子宫内膜的大约70,000个细胞。

在母亲和发育中的婴儿之间，胎盘是营养物质和气体来回传递的器官。人们曾经认为，必须关闭胎盘嵌入的子宫内膜中母亲的免疫系统，这样胎盘和胎儿才不会因为是“异类”（如不匹配的移植，以及来自父亲的基因）而受到攻击。但事实证明这种观点是错误的——或者至少是过于简单了。

现在从包括这项分析在内的各种实验中了解道，在子宫内，母亲免疫细胞的活性有所减弱，这可能是为了防止对胎儿细胞产生不良反应，但免疫系统并未关闭。相反，我们之前遇到的免疫细胞，即以杀死受感染细胞或癌细胞而闻名的自然杀伤细胞，在子宫中承担了完全不同、更具建设性的工作--帮助建立胎盘。

科学家对70,000个细胞的分析中还强调，各种其他免疫细胞在胎盘的构建中也很重要。然而，他们都做了什么还不清楚——这是我们知识的边缘。

Muzlifah Haniffa 在 2016 年人类细胞图谱发布会议上。

- Thomas Farnetti/Wellcome，CC BY-ND -

Muzlifah “Muzz” Haniffa是领导这项分析的三位女性科学家之一。未来，Haniffa 认为医生日常使用的工具——例如听诊人肺部的听诊器，或简单的血细胞计数——将被描绘我们身体细胞的仪器所取代。算法将分析结果，阐明潜在问题，并预测最佳治疗方案。现在已经有许多其他医生同意她的看法——认为这是医疗保健的未来。

这对你意味着什么？

婴儿现在可以通过体外受精出生，器官移植变得普遍，英国的总体癌症存活率近年来大约翻了一番——但所有这些成就都与即将到来的事情无关。

人类生物学的进步正在以前所未有的速度进展——不仅通过人类细胞图谱，而且在许多其他领域也是如此。对人体基因的分析让人类对自身的差异有了新的认识；脑细胞的活动为人体的思想如何运作提供了线索；在细胞内发现的新结构会带来新的医学理念；在血液中循环的蛋白质和其他分子改变了人类对心理健康的看法。

当然，所有科学都对人类的生活产生越来越大的影响。现在，根据所有这些研究，定义、筛查和控制健康的全新方法即将出现。

我们已经习惯了这样的想法，即我们的个人遗传信息可以用来指导我们的健康。但一场更安静的、几乎是秘密进行的革命正在悄悄上演，它可能对医疗保健的未来产生更大的影响：即对人体细胞的深入分析。

将来，如果您想深入研究，您将可以使用整个健康信息云。

-  Shutterstock -

总有一天，一块可以测量您身体一些基础信息的手表，将被视为一种可笑的原始工具。在未来十年左右的时间里，整个信息云都将可用——包括对你身体细胞的分析——你将不得不决定你想深入研究它的程度。人类生物学的这场革命将为我们个人配备新的力量——我们每个人都需要自己决定是否以及何时使用它们。

例如，有一天，您可能会因为皮肤出现皮疹、瘙痒或其它异常而去看医生。然后，医生可能会从您的皮肤上取一小块样本，或者是血液样本，并通过对其中的内容进行逐个细胞的完整分析，从而能够准确诊断问题并得到最佳治疗方法。

事实上，其中一些甚至可能是自动化的。在更远的未来，如果做这件事所需的设备变得足够小巧和便宜，也许你就可以在家里随时进行分析。

在出现任何症状之前，也将更频繁地预测疾病。当然，在人类疾病开始之前就将其制止，这是科学最重要的使命之一。对于某些疾病，这俨然成为现实（通过疫苗、清洁水和改善的卫生设施）。现在，随着细胞、基因等的计算分析向我们展示人体，预防疾病的新方法正在出现。我们不得不抓住这个新机遇——但在实践中，我们需要应对挑战和意想不到的后果。

关与你生活的艰难决定？

在某种程度上，我们每个人都容易感染某种疾病。因此，随着科学的进步，我们对自己的了解越来越多，我们肯定会发现自己淹没在关于自己的数据中，我们必须也有必要对健康的干预方式做出决策。

例如，通过对一个人的免疫系统的深入分析，可以帮助预测他感染SARS-CoV-2时可能出现的症状。免疫活动的标志物甚至可能与一个人的心理健康相关。一项分析得出结论，在抑郁症的人群中，免疫细胞的促炎分泌物（称为细胞因子）的水平较高。

炎症标志物与抑郁症特定症状之间的关联

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https://doi.org/10.1016/j.bbi.2018.11.007

随着我们了解人体的组成和状态，建立新的评估健康的方法势在必行。这也将更好地帮助解决怀孕期间的问题，以及那些表面上有帮助的医疗干预，实际上也有其自身的风险，以便根据这些提示采取新的方案，等等。

人体的指标分析如何导致重要但复杂的新健康决策似乎没有尽头。安吉丽娜·朱莉 (Angelina Jolie)在 2013 年通过手术切除了双侧乳房、随后切除了卵巢和输卵管。这一切决策均是根据基因信息而采取的行动，因为此前一项基因测试证实，她遗传了一种名为BRCA1的特定基因变异。重要的是，她被告知患乳腺癌的几率高达87%。

总的来说，关于人体健康的风险和概率远没有这那么清楚。

那么问题来了，我们如何根据所有这些新信息采取行动？如果发现某些东西意味着您在未来十年内患自身免疫性疾病或癌症的风险是六分之一怎么办？如果是四分之一，情况会有所不同吗？在什么时候你会决定吃药作为预防措施，或者接受手术，因为两者可能也有自己的风险？这些知识本身会让你感到不适吗？你的身份会受到影响吗？

笔者也没有答案——但这就是重点。随着新科学的进步，我们每个人都必须决定自己真正有多想了解自己。

陈慧娴和马克.扎克伯格与Moshe Biton（右）和 Aviv Regev（左）。陈慧娴和马克.扎克伯格是人类细胞图谱的主要资助者之一。

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